Potenziale delle cellule staminali mesenchimali (CSM) nella riabilitazione dopo coronavirus COVID-19 e trattamento delle sue complicanze come la fibrosi polmonare
Marzo 27, 2020
Con l'aumento del numero di persone che hanno contratto il coronavirus ci sono informazioni che in alcuni casi la malattia lascia alcuni effetti collaterali. In particolare, l'Hospital Authority di Hong Kong ha rilasciato un comunicato in base al quale 3 pazienti su 12 sotto osservazione dopo l'infezione da COVID-19 hanno segni di una marcata riduzione della funzionalità polmonare: mancanza di respiro durante la camminata veloce; in accordo con il Dr. Tsang il declino della funzionalità polmonare raggiunge il 20-30% in questi pazienti. Attualmente stanno subendo ulteriori esami. Sulla base dei dati preliminari dei pazienti dell'ospedale Princess Margaret vengono rivelati alcuni cambiamenti nei polmoni della tomografia computerizzata (TAC) come "opacità del vetro smerigliato" (GGO). Indica la lesione dell'organo. Siamo certi che presto saranno disponibili informazioni più dettagliate sui pazienti che si sono ripresi dalla polmonite associata a COVID-19. Inoltre, il Dr. Tsang ha in programma di monitorare gli effetti negativi a lungo termine ai pazienti con coronavirus guariti, come la formazione di fibrosi polmonare [1].
Lei et al., Radiology, 2020
In che modo le cellule staminali mesenchimali (CSM) possono aiutare in questa situazione?
Durante una lesione polmonare cronica o acuta, una risposta immunitaria inadeguata e un restauro compromesso (riparazione) possono causare danni polmonari irreversibili che portano alla formazione di fibrosi e alla riduzione della funzionalità polmonare. Pertanto è in corso una ricerca attiva di nuove strategie terapeutiche per ridurre l'infiammazione attuale e allo stesso tempo per stimolare la rigenerazione delle cellule alveolari danneggiate. Le CSM sono in grado di modulare la riproduzione, l'attivazione e la funzione effettrice di tutte le cellule del sistema immunitario che svolgono un ruolo importante nella patogenesi delle malattie polmonari acute e croniche. Oltre a ridurre il potenziale pro-infiammatorio delle cellule immunitarie che si infiltrano negli alveoli polmonari, CSM stimola i processi rigenerativi nei tessuti danneggiati attraverso meccanismi paracrini (utilizzando molecole di segnalazione).
CSM e sindrome da distress respiratorio acuto (SDRA, dal inglese - sindrome respiratoria acuta grave - SRAG)
Attualmente sono stati pubblicati i risultati del primo studio pilota sull'infusione endovenosa di cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale (UC-MSC) in pazienti con polmonite causata da COVID-19 [2]. È stato condotto all'Ospedale YouAn di Pechino nel gennaio-febbraio 2020. 7 pazienti sono stati inclusi in questo studio e cinque di loro avevano una forma grave. I risultati di questo primo e piccolo studio sono incoraggianti. La funzione polmonare e i sintomi di questi sette pazienti sono stati significativamente migliorati in 2 giorni dopo il trapianto di CSM e successivamente sono stati recuperati tutti i pazienti.

Tra i potenziali meccanismi di questo miglioramento, gli autori suggeriscono la riduzione delle cellule immunitarie iperattivate che secernono citochine CXCR3 + CD4 + T, CXCR3 + CD8 + T e CXCR3 + NK. Causano una reazione nota come fenomeno della tempesta di citochine e può portare a una grave grave complicazione dell'infezione da coronavirus. È una sindrome da distress respiratorio acuto (SDRA eng. SARS che è la principale causa di morte nei pazienti con COVID-19).

Questa ipotesi è supportata dal fatto che la somministrazione endovenosa di CSM ha comportato una significativa riduzione della concentrazione di TNF-α (la citochina pro-infiammatoria chiave) e un aumento del contenuto di IL-10 (il fattore antinfiammatorio) . Oltre a quel gruppo di CD14 + CD11c + CD11, la popolazione di cellule DC regolatorie è aumentata notevolmente, il che ha un effetto antinfiammatorio e limita anche l'intensità dell'infiammazione nei polmoni.

Va notato che la somministrazione endovenosa è il modo più efficace nel trattamento delle malattie polmonari perché tutte le cellule iniettate cadono nelle parti giuste del cuore e quindi nell'arteria polmonare con il flusso sanguigno. La stragrande maggioranza delle MSC iniettate è concentrata nel parenchima polmonare entro un'ora dopo l'infusione.

Naturalmente è necessario continuare la ricerca nel campo della terapia cellulare in pazienti con COVID-19 su un numero maggiore di pazienti. Attualmente è stato annunciato che diversi studi sono iniziati in questa direzione [6].

Recenti studi preclinici hanno fatto luce sul ruolo di CSM nella terapia SDRA. Pertanto CSM riduce l'accumulo di neutrofili nei polmoni attraverso i meccanismi dipendenti dalle prostaglandine E2 (PGE2) e interleuchina 10 (IL-10) e diminuisce la produzione di TNF-α negli SDRA indotta dalla somministrazione di Escherichia coli lipopolisaccaride [3]. È stato dimostrato che il fattore di crescita dei cheratinociti (KGF), il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e il fattore di crescita degli epatociti (HGF) prodotti dalle cellule staminali stimolano la rigenerazione degli alveolociti di tipo II, prevengono la morte delle cellule endoteliali e ripristinano la barriera alveolare-capillare nei polmoni danneggiato da SDRA? Conduce a una diminuzione dell'edema locale, a una migliore ossigenazione e sopravvivenza [4].


Effetti molecolari della terapia CSM nell' SDRA. C. Randall Harrell, 2019 [5].
Gli effetti della somministrazione endovenosa di MSC derivati dal midollo osseo nelle persone con ARDS sono stati studiati anche da Wilson e coautori [6]. Il dosaggio di MSC come 1,5 e 10 milioni / kg di peso corporeo si è rivelato sicuro e ben tollerato dai pazienti. I risultati furono anche ottimisti e portarono all'organizzazione di un altro grande studio. Il risultato non è stato ancora pubblicato.

Pertanto, i dati accumulati ci consentono di classificare la somministrazione endovenosa di cellule staminali mesenchimali come uno dei metodi promettenti di terapia per le SDRA associate alla malattia COVID-19.
Terapia MSC della fibrosi polmonare (FP) nei convalescenti COVID-19
Tuttavia, con il crescente numero di pazienti COVID-19 con polmonite bilaterale che è stata trattata con successo, aumenterà il numero di casi con grave fibrosi polmonare post-infiammatoria: fenomeni segnalati dal Dr. Tsang e dall'Hospital Authority di Hong Kong.

Attualmente non ci sono dati nemmeno da studi pilota sugli effetti delle cellule staminali mesenchimali in questa coorte di pazienti, ma lo studio del ruolo di CSM nel trattamento di altre condizioni in cui il tessuto connettivo (fibroso, cicatriziale) sostituisce il normale tessuto parenchimale ci consente di aspettarsi risultati ufficiali ottimisti.

Studi preclinici sul trapianto di cellule staminali mesenchimali (CSM) in modelli di malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) con fibrosi ed enfisema (manifestazioni principali) hanno dimostrato che uno dei target chiave per le CSM sono i macrofagi: le cellule staminali aumentano i marcatori di macrofagi M2 antinfiammatori e riduzione delle citochine pro-infiammatorie del macrofago M1 e MSCs ridotto concentrazioni di MMP-2, MMP-9 e MMP-12 (metalloproteinasi di matrice) prevenendo così la degradazione dell'elastina e lo sviluppo della fibrosi nei polmoni.

Di conseguenza la gravità dei cambiamenti enfisematosi è diminuita, la perdita di alveoli funzionanti è rallentata e sono migliorati parametri di ventilazione come la capacità vitale (CV) e il flusso espiratorio forzato (FEF) [7, 8]. Principalmente il meccanismo d'azione attraverso l'effetto paracrino è confermato dal fatto che il mezzo condizionato delle CSM ha anche gli effetti positivi elencati.

Gli effetti positivi delle CSM nella BPCO sono anche associati all'inibizione dell'apoptosi, ovvero morte programmata di alveolociti di tipo 2 attraverso una maggiore espressione del gene BCL-2 e l'inibizione della cascata della caspasi che è un mediatore chiave dell'apoptosi [9, 10].

Le CSM sono in grado di prevenire lo sviluppo della fibrosi polmonare causata dalle radiazioni. La diminuzione del danno infiammatorio al tessuto polmonare in questo studio era correlata con una diminuzione della produzione di citochine, proliferazione di fibroblasti e accumulo di collagene [11].

Allo stesso modo la somministrazione endovenosa di CSM protegge il polmone dalla fibrosi causata dalla bleomicina tossica: la terapia con cellule staminali ha dimostrato una riduzione dell'infiammazione alveolare, una diminuzione dell'attività MMP-2, MMP-9 e MMP-13 note come trigger chiave di fibrosi e, in particolare, miglioramento della struttura polmonare e aumento della sopravvivenza negli animali da esperimento [12].

Va sottolineato che i principali effetti antifibrotici delle CSM si realizzano principalmente nella fase di formazione del tessuto cicatriziale e sono mediati dall'impatto sui meccanismi dell'infiammazione e della morte cellulare, nonché dalla stimolazione della rigenerazione delle cellule alveolari danneggiate. Sulla base di questo presupponiamo che il massimo effetto preventivo nei pazienti che hanno sofferto di polmonite e SDRA causati dall'infezione da coronavirus COVID-19 dovrebbe essere previsto quando la terapia viene condotta entro 5 mesi dalla malattia.
Conclusioni
Riassumendo le informazioni sopra possiamo formulare le seguenti osservazioni:

- la terapia con cellule staminali mesenchimali ha dimostrato la sua efficacia nello sviluppo di polmonite e sindrome da distress respiratorio acuto (SDRA, SRAG), compresi quelli causati dal coronavirus COVID-19

- la terapia con cellule staminali mesenchimali è una strategia promettente per prevenire lo sviluppo della fibrosi polmonare post-infiammatoria nei pazienti dopo polmonite associata a COVID-19

- i tempi ottimali per questo tipo di terapia sono fino a 4-5 mesi dopo la malattia

- la terapia con cellule staminali mesenchimali nei pazienti con malattie polmonari è ben tollerata e non porta allo sviluppo di effetti collaterali.
Riferimenti
[1] Coronavirus: some recovered patients may have reduced lung function and are left gasping for air while walking briskly, Hong Kong doctors find. / https://www.scmp.com/news/hong-kong/health-environment/article/3074988/coronavirus-some-recovered-patients-may-have

[2] Zikuan Leng,Rongjia Zhu,Wei Hou, et al. Transplantation of ACE2- Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia[J]. Aging and disease, 10.14336/AD.2020.022

[3] N. Gupta, X. Su, B. Popov, J. W. Lee, V. Serikov, and M. A. Matthay, "Intrapulmonary delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells improves survival and attenuates endotoxin-induced acute lung injury in mice," Journal of Immunology, vol. 179, no. 3, pp. 1855–1863, 2007.

[4] J. W. Lee, X. Fang, A. Krasnodembskaya, J. P. Howard, and M. A. Matthay, "Concise review: mesenchymal stem cells for acute lung injury: role of paracrine soluble factors," Stem Cells, vol. 29, no. 6, pp. 913–919, 2011.

[5] C. Randall Harrell et al. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy of Inflammatory Lung Diseases: Current Understanding and Future Perspectives / Stem Cells Int. 2019 May 2;2019:4236973. doi: 10.1155/2019/4236973

[6] https://stemcellsportal.com/clinical_trials_lung_disease

[7] X. Liu, Q. Fang, and H. Kim, "Preclinical studies of mesenchymal stem cell (MSC) administration in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a systematic review and meta-analysis," PLoS One, vol. 11, no. 6, article e0157099, 2016.

[8] X. J. Guan, L. Song, F. F. Han et al., "Mesenchymal stem cells protect cigarette smoke-damaged lung and pulmonary function partly via VEGF-VEGF receptors,"Journal of Cellular Biochemistry, vol. 114, no. 2, pp. 323–335, 2013.

[9] G. Zhen, H. Liu, N. Gu, H. Zhang, Y. Xu, and Z. Zhang, "Mesenchymal stem cells transplantation protects against rat pulmonary emphysema," Frontiers in Bioscience, vol. 13, pp. 3415–3422, 2008.

[10] S. Y. Kim, J. H. Lee, H. J. Kim et al., "Mesenchymal stem cellconditioned media recovers lung fibroblasts from cigarette smoke-induced damage," American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology, vol. 302, no. 9, pp. L891–L908, 2012.

[11] X. Yan, Y. Liu, Q. Han et al., "Injured microenvironment directly guides the differentiation of engrafted Flk-1(+) mesenchymal stem cell in lung," Experimental Hematology, vol. 35, no. 9, pp. 1466–1475, 2007.

[12] L. A. Ortiz, F. Gambelli, C. McBride et al., "Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects," Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 100, no. 14, pp. 8407–8411, 2003.
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